近日，大連化物所生物技術(shù)研究部合成微生物學研究組（1823組）周雍進研究員團隊在構(gòu)建高效細胞工廠方面取得新進展。研究團隊以釀酒酵母為宿主，通過壽命改造提高了細胞在發(fā)酵過程的活力，結(jié)合代謝工程改造，提升了香紫蘇醇的合成效率。
香紫蘇醇是一種來源于香紫蘇的二萜醇類化合物，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域具有重要的生物活性，且是合成高級香料降龍涎醚的主要原料。研究團隊前期通過全局調(diào)控中心代謝途徑，將香紫蘇醇產(chǎn)量提升至11 g/L（Metab. Eng.，2023）。然而，在長期的補料分批發(fā)酵過程中，細胞老化和有毒代謝物積累所引起的代謝應(yīng)激反應(yīng)，限制了細胞的生產(chǎn)性能。因此，通過提高酵母的壽命，有望提升細胞生物合成能力。
在本研究中，團隊以高產(chǎn)香紫蘇醇的底盤菌株為基礎(chǔ)，從營養(yǎng)感知、線粒體自噬、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和基因組穩(wěn)定性四個方面，系統(tǒng)改造了其細胞壽命。結(jié)果表明，在弱化營養(yǎng)感知的同時增強線粒體自噬，并結(jié)合代謝途徑優(yōu)化，可使香紫蘇醇產(chǎn)量提升至25.9 g/L。組學分析顯示，該策略通過延長細胞壽命和調(diào)控代謝基因的表達，增強了中心代謝通量和細胞魯棒性，從而提升了細胞在生長后期的產(chǎn)物合成效率。此外，該壽命改造策略同樣有利于倍半萜和酚酸類化合物的生物合成，表明該策略具有一定的普適性，為構(gòu)建高效細胞工廠提供新策略和理論指導。相關(guān)技術(shù)已獲專利授權(quán)并實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，具備百噸級香料年產(chǎn)能。
相關(guān)研究成果以“Engineering chronological life span toward a robust yeast cell factory”為題，于近日發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）上。該工作的共同第一作者是大連化物所1823組訪問學者吳祖林和1823組高教琪副研究員。該工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學院國際合作基金、遼寧濱海實驗室等項目的資助。
