中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所在致幻劑作用機(jī)制研究方面取得突破性進(jìn)展。王曉輝研究團(tuán)隊與四川大學(xué)（邵振華教授、顏微教授和楊勝勇教授）和華中科技大學(xué)（劉劍峰教授）團(tuán)隊合作，發(fā)現(xiàn)5-羥色胺受體2A的非經(jīng)典Gi信號通路對其致幻性至關(guān)重要，相關(guān)研究成果以“致幻劑通過5-HT2A受體介導(dǎo)的Gi蛋白信號通路發(fā)揮其作用”（Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A?receptor-mediated Gi?signalling）為題，于2026年1月28日（北京時間1月29日）發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。
長期以來，經(jīng)典致幻劑如麥角酸二乙酰胺(LSD)、裸蓋菇素(psilocybin)等因其顯著的精神活性與治療潛力間的矛盾而備受關(guān)注。盡管臨床研究顯示這些物質(zhì)在治療重度抑郁癥、難治性抑郁及焦慮相關(guān)疾病方面展現(xiàn)出驚人療效，但其強(qiáng)烈的致幻副作用始終是阻礙其臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。傳統(tǒng)理論將5-HT2A受體激活后的Gq信號通路過度激活視為致幻主因，然而這一觀點(diǎn)難以完全解釋其復(fù)雜藥理特性。該研究通過整合多維度信號通路分析與前沿結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)，成功揭示了經(jīng)典致幻劑作用的新機(jī)制。研究團(tuán)隊系統(tǒng)表征了5-HT2A受體激活后觸發(fā)的下游信號級聯(lián)反應(yīng)，首次確證Gi信號通路在致幻劑作用中的關(guān)鍵功能，顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知。研究團(tuán)隊采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了五種不同配體-受體-G蛋白復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，包括DOI和psilocin結(jié)合的5-HT2AR-Gi復(fù)合物，以及DOI、ariadne和DOI-NBOMe結(jié)合的5-HT2AR-Gq復(fù)合物。這些精細(xì)結(jié)構(gòu)揭示：配體特異性受體構(gòu)象是決定G蛋白選擇性的關(guān)鍵因素，如同一把鑰匙的不同齒形會打開不同的鎖?；谶@一分子機(jī)制，研究團(tuán)隊通過理性藥物設(shè)計，成功開發(fā)出新型5-HT2AR選擇性Gq偏好性激動劑DOI-NBOMe。在臨床前模型中，DOI-NBOMe展現(xiàn)出類抗焦慮和類抗抑郁功效，卻未誘發(fā)致幻樣效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了致幻劑的治療效益與致幻副作用的有效分離；該化合物已由中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所與四川大學(xué)聯(lián)合申請專利（CN120204186A）。這項研究不僅為理解致幻劑的作用機(jī)制提供了全新理論框架，更開創(chuàng)了基于受體信號偏好性進(jìn)行精準(zhǔn)藥物設(shè)計的新范式，為開發(fā)新一代非致幻型精神疾病治療藥物奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。
長春應(yīng)化所是國內(nèi)致幻劑研究領(lǐng)域的主要推動力量。近年來，王曉輝研究員團(tuán)隊圍繞致幻劑的結(jié)構(gòu)改造、受體藥理、腦區(qū)環(huán)路機(jī)制、及臨床前轉(zhuǎn)化等方向，已在?Nature、National Science Review、Molecular Psychiatry、Brain?等國內(nèi)外高水平期刊發(fā)表致幻劑相關(guān)論文三十余篇，在國際上產(chǎn)生了廣泛影響?；?/span>
靶向5-HT2A受體的致幻劑及非致幻類似物的藥理學(xué)特征
